Farmakologiska strategier för behandling av depression och ångestsyndrom

Docent Elias Erikssons
REFERAT AV FÖRELÄSNING

Under de senaste åren har kunskapsutvecklingen inom den biologiska psykiatrin ­ och framför allt inom psykofarmakologin ­ varit imponerande. Vad avser verkningssättet för idag utnyttjade psykofarmaka famlar man inte längre i mörkret; tvärtom har man ganska klart för sig hur de flesta av läkemedlen i psykiatrin utövar sina effekter. För många nya substanser kan man redan av deras basalfarmakologiska effekter i cellkulturer förutsäga vilka effekter och biverkningar de kommer att uppvisa när de så småningom testas kliniskt.

Patofysiologiska aspekter
Diskussionerna kring patofysiologin vid depression har mest handlat om eventuella avvikelser i aktiviteten hos centrala signalämnen. Serotonin och noradrenalin är de substanser som härvid oftast diskuterats, men även t ex dopamin är sannolikt av betydelse.
Det finns även andra biologiska aspekter och teorier som inte på något sätt står i konflikt med den etablerade transmittorteorin utan snarare utgör kompletterande hypoteser. En sådan hypotes är att hormoner, och framför allt steroidhormonerna, är av stor betydelse vid depressionssjukdom. Könshormoner har ju i många olika sammanhang visat sig kunna påverka psyket på ett ganska dramatiskt sätt. Det finns en rad tillstånd där depressivitet alldeles uppenbart har att göra med svängningar i könshormonbalansen; premenstruell depressivitet, P-piller-depressioner, menopausal nedstämdhet m fl.
Vidare finns det aktuella data som talar för att det föreligger ett samband mellan höga nivåer av manligt könshormon och depression hos kvinnor. Hos män tycks depression tvärtom kunna vara relaterat till låga testosteronhalter.
Vad som är intressant är att könshormonerna på ett mycket kraftfullt sätt interagerer med serotonin i hjärnan. Mycket talar för att det här finns funktionellt samband.
Könsskillnaderna är också mycket påtagliga när det gäller prevalensen för depression och många av andra serotoninrelaterade sjukdomar. Depression är ju dubbelt så vanligt hos kvinnor som hos män.
Könshormoner och serotonin är sannolikt något vi kommer att få höra talas mycket mer om i framtiden.
När det gäller dessa sjukdomars patofysiologi diskuteras även steroidhormonet cortisols betydelse. Redan för 10­15 år sedan visade studier att patienter med djupa depressioner i många fall hade en ökad cortisolfrisättning med förhöjda cortisolnivåer i blodet. Av patienter med egentlig depression hade 60 procent ett patologiskt dexamethasontest. Detta test visade sig dock inte infria förväntningarna som diagnostiskt instrument vid depression, och intresset för cortisol svalnade. Nu upplever vi en renässans för forskningen kring betydelsen av cortisol vid depression. Idag ses inte bara cortisol som en markör utan även som en faktor av patofysiologisk betydelse. Det finns idag studier som visar att cortisol påverkar serotonin i hjärnan och att cortisolblockerare har viss antidepressiv effekt.
När det gäller biologin bakom depression finns det ytterligare en intressant aspekt. Det finns nämligen ett uppenbart samband mellan depression och vissa somatiska sjukdomar. Övertygande dokumentation visar att depression är en viktig riskfaktor för hjärtinfarkt. En ökad morbiditet i hjärtsjukdom ses också hos patienter med panikångest. Två faktorer kan vara av patofysiologisk betydelse för dessa samband. För det första tycks det föreligga en ökad frekvens av metabolt syndrom (bukfetma, insulinresistens etc)­ vilket ju är en viktig riskfaktor för hjärtkärlsjukdom ­ hos patienter med depression. Och för det andra har patienter med depression eller panikångest i hög frekvens en nedsatt ²heart rate variability². När det gäller överlevnad efter en hjärtinfarkt är en minskad ²heart rate variability² en mycket negativ prognostisk faktor.

Serotonin/noradrenalin-hypotesen
Hypotesen att depressionssjukdomen är relaterad till en sänkt noradrenerg aktivitet formulerades under 1960-talet av främst amerikanska forskare och bygger på iakttagelsen att de första antidepressiva medlen ­ de tricykliska medlen och MAO-hämmarna ­ båda förstärker hjärnans noradrenerga aktivitet. Vidare fann man att reserpin, som kan framkalla depression, sänker noradrenalinnivåerna i hjärnan.
Kort senare visade den svenske farmakologen Arvid Carlsson och medarbetare att de tricykliska preparaten även påverkar serotonin och föreslog att också denna transmittor kanske spelar en viktig roll för depression. Detta resulterade i att det under många år fanns en svensk/europeisk serotonerg skola och en amerikansk skola som förespråkade noradrenalinets betydelse. Långt in på 1980-talet förhöll sig den amerikanska skolan fortfarande rätt kallsinning till den svenska serotoninhypotesen.
Arvid Carlsson mobiliserade dock ett avgörande argument för serotoninhypotesen i och med att han i samarbete med Astra tog fram den första selektiva serotoninåterupptagshämmaren med antidepressiva egenskaper (zimeldin). De selektiva serotoninåterupptagshämmarnas genombrott har nu lett till att också amerikanska forskare har övertygats om betydelsen av serotonin för depression.
Man har i studier visat att om deprimerade patienter som framgångsrikt behandlas med tricyklika eller MAO-hämmare efter några veckor ges en serotoninsynteshämmare (PCPA), återinsjuknar de trots att de fortfarande står på sitt antidepressiva medel. Efter att PCPA sätts ut blir patienterna åter bra.
Studier på serotonin-precursorn tryptofan, som är en essentiell aminosyra, visar också intressanta resultat.
Här har framgångrikt antidepressivt behandlade patienter med depression fått stå på tryptofanfri diet under några dagar. Resultatet blev detsamma som när man ger PCPA. Serotoninnivåerna sjönk och patienterna insjuknade på nytt. Vidare har tillförsel av höga doser tryptofan visats utöva viss (men svag) antidepressiv effekt.
Vad händer då om man stänger av tryptofantillförseln hos friska individer? Det visar sig i korttidsstudier att individer som inte har någon ärftlig benägenhet för depression inte alls reagerar på tryptofanfri diet.
Individer som tidigare i livet har haft en depression eller har förstagrads-släktingar med depression uppvisar däremot en sänkning av stämningsläge när tryptofantillförseln stryps.
Det här skulle tala för att en sänkt serotoninaktivitet inte räcker för att utlösa en depression. Däremot kan detta hos depressionsbenägna individer framkalla depressivitet.
Även om det alltså finns omfattande stöd för tanken att serotonin är av betydelse för depression bör påpekas att noradrenalin sannolikt också är involverat. Även farmaka som selektivt hämmar återupptaget av noradrenalin synes således ha antidepressiv effekt.
Det finns idag alltså starkt stöd för hypotesen att man genom att påverka serotonin ­ och/eller noradrenalin ­ kan lindra eller häva en depression. Däremot finns det inga bevis för att depressionssjukdomen verkligen beror på en avvikelse hos de neuron som nyttjar serotonin eller noradrenalin som transmittor. De många ansträngningar som gjorts att påvisa avvikelse i serotonerg eller noradrenerg aktivitet hos deprimerade patienter har således inte givit några entydiga resultat.
Optimistiska molekylärgenetiker talar ibland om att de jagar genen för depression, som om det funnes en enda sådan gen. Med största sannolikhet är det emellertid en konstellation av många gener som ger upphov till en nedärvd vulnerabilitet för depression.
För att belysa huruvida monoaminerna spelar en roll för patofysiologin vid depression studerar man idag intensivt i vad mån patienter med denna sjukdom avviker från kontroller vad avser de gener som kodar för serotonin- respektive noradrenalin-relaterade proteiner (transportproteiner, receptorer, enzymer). Säkra data saknas dock ännu.

Antidepressiva farmaka
De viktigaste antidepressiva medlen är de som hämmar återupptaget av serotonin och/eller noradrenalin. Till denna kategori kan hänföras fem distinkta subgrupper:

1. Preparat som selektivt hämmar återupptaget av serotonin, de s k SSRI-preparaten (Cipramil, Fevarin, Fontex, Seroxat, Zoloft).
2. Medel som selektivt hämmar upptaget av noradrenalin (Edronax, Ludiomil).
3. De äldre, tricykliska medlen, vilka hämmar upptaget av både serotonin och noradrenalin (t ex Saroten, Sensaval, Tryptizol och Tymelyt).
4. Ett tricykliskt medel som påverkar både serotonin och noradrenalin, men som skiljer sig från de övriga genom sin kraftfulla effekt på serotonin (Anafranil).
5. De nyare medel som liksom de tricykliska preparaten hämmar upptaget av både noradrenalin och serotonin, men som för övrigt är mer selektiva än dessa (s k SNRI-preparat) (Efexor).

De flesta jämförande studier talar för att dessa medel vid de flesta depressionstillstånd är effektmässigt likvärdiga. För subtyper av depression föreligger dock sannolikt vissa skillnader i effektivitet mellan de olika återupptagshämmarna.
Vid psykiatriska sjukdomar som karakteriseras av tvångssyndrom, panikattacker eller irritabilitet har man funnit att de återupptagshämmare som utövar kraftfull effekt på serotoninåterupptaget (SSRI respektive Anafranil) är mer effektiva än de som framför allt påverkar noradrenalin. Det ter sig därför sannolikt att de depressionstillstånd som uppvisar denna typ av symptom svarar bättre på SSRI eller Anafranil än på preparat med en mer noradrenerg profil.
Vid vissa fall av djup depression synes å andra sidan de oselektiva, tricykliska medlen vara mer effektiva än de selektiva preparaten. Att man faktiskt kunnat påvisa en sådan skillnad i effektivitet i studier av inneliggande patienter, men mer sällan i studier av polikliniska patienter, beror sannolikt på att de uttalade bieffekter som framkallas av de tricykliska medlen kan leda till bristfällig compliance när medicineringen inte kontrolleras.
De tricykliska antidepressiva medlen uppvisar en rad biverkningar som inte beror på upptagshämningen, utan på att de blockerar receptorer för histamin (=trötthet, viktuppgång), acetylkolin (=muntorrhet, miktionsproblem, ackommodationssvårigheter, konfusion hos äldre), noradrenalin (alfa-1) (=ortostatism) och serotonin (5HT2) (=viktuppgång). De är också alla ­ med undantag för Tymelyt ­ hjärttoxiska i överdos.
SSRI-preparaten är inte biverkningsfria, men har väsentligen färre och lindrigare biverkningar än de tricykliska preparaten. Bland de vanligare SSRI-relaterade bieffekterna ­ som även framkallas av Anafranil ­ kan nämnas illamående (som nästan alltid är övergående), svettningar och sexuell dysfunktion.
SSRI-medlen brukar pga sina lindriga biverkningar betraktas som förstahandsmedel vid de flesta fall av depression. Det är dock viktigt att understryka att varje behandling bör följas upp och att patienter som inte svarar på SSRI kanske svarar om man skiftar till ett oselektivt medel eller adderar ett preparat med effekt på noradrenalin.
Förutom återupptagshämmarna finns tre typer av antidepressiva medel med en annan verkningsmekanism registrerade i Sverige: MAO-hämmaren Aurorix, alfa-2-antagonisterna Tolvon och Remeron och den kombinerade 5HT2-antagonisten och serotoninåterupptagshämmaren Nefadar. Samtliga dessa preparat har delvis annorlunda biverkningsprofil än återupptagshämmarna.

Andra indikationer
Under de senaste tio åren har synen på de antidepressiva läkemedlens plats i psykiatrin genomgått en dramatisk förändring såtillvida att serotoninåterupptagshämmarna visats utöva goda effekter vid en rad sjukdomar förutom depression. I den följande tabellen anges de tillstånd för vilka SSRI-preparaten definitivt visats överlägsna placebo.

Nya SSRI-indikationer:

* Tvångssyndrom
* Panikångest
* Premenstruell dysfori
* Social fobi
* Bulimi
* Åldersrelaterad emotionell störning

Magnituden av effekten varierar dock för de olika tillstånden; vid t ex tvångssyndrom och bulimi ses ofta endast en partiell symptomreduktion, medan effekten ofta är dramatisk vid paniksyndrom och premenstruell dysfori.
Enligt öppna studier och fallrapporter har SSRI effekt också vid en rad andra tillstånd. Främst verkar det vara tillstånd karakteriserade av ett eller flera av symptomen ångest, tvångsmässigt beteende och irritabilitet som svarar gynnsamt på dessa medel.
Medan man vid depression kan nå gynnsam effekt genom att påverka antingen serotonin eller noradrenalin, tycks patienter med tvångssyndrom, panikångest och premenstruell dysfori svara bättre på starka serotoninåterupptagshämmare (SSRI eller Anafranil) än på farmaka med en noradrenerg profil. Huruvida detta gäller även för social fobi och bulimi är ännu otillfredsställande studerat.
Oavsett indikation beror serotoninåterupptagshämmarnas kliniska effekter sannolikt alltid på att medlen hämmar inaktiveringen av serotonin. Notabelt är dock att de doser som krävs för att lindra panikångest och premenstruell dysfori ­ åtminstone vad gäller Anafranil ­ är väsentligen lägre än de doser som krävs för behandling av tvångssyndrom eller depression. Intressant är också att den gynnsamma effekten av SSRI vid premenstruell dysfori uppträder i det närmaste momentant, medan effekten vid depression, panikångest och tvångssyndrom oftast dröjer veckor eller månader.
Det finns mot denna bakgrund skäl att tro att effekterna vid de olika indikationerna utspelar sig i olika regioner av CNS, och/eller medieras av olika postsynaptiska serotonerga receptorer. Alla tillstånd som svarar på antidepressiva farmaka bör således inte ses som varianter av depression.