Serotoninåterupptagshämmarnas
effekter och verkningssätt

Elias Eriksson

Depressionssjukdomen är ett utomordentligt vanligt tillstånd; livstidsprevalensen är ca 20 procent för män och 40 procent för kvinnor. Under decennier har man inom psykiatrin med beklagan konstaterat att en majoritet av dessa patienter aldrig kommer i åtnjutande av adekvat behandling; många har aldrig tagit kontakt med sjukvården, många har när de sökt läkare inte givits korrekt diagnos och än mindre adekvat behandling.
Att förskrivningen av antidepressiva farmaka de senaste åren har ökat dramatiskt är därför en utveckling som bör hälsas med stor tillfredsställelse.

Förskrivningen av antidepressiva farmaka
Depressionssjukdomen är ett utomordentligt vanligt tillstånd; livstidsprevalensen är ca 20 procent för män och 40 procent för kvinnor. Under decennier har man inom psykiatrin med beklagan konstaterat att en majoritet av dessa patienter aldrig kommer i åtnjutande av adekvat behandling; många har aldrig tagit kontakt med sjukvården, många har när de sökt läkare inte givits korrekt diagnos och än mindre adekvat behandling. Att förskrivningen av antidepressiva farmaka de senaste åren har ökat dramatiskt är därför en utveckling som bör hälsas med stor tillfredsställelse.
Uppgången i förskrivning av antidepressiva farmaka beror i allt väsentligt på ett ökat användande av de s k selektiva serotoninåterupptagshämmarna (SSRI-preparaten; SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor). I Sverige är således ett av SSRI-preparaten ­ citalopram (Cipramil^®) ­ det mest förskrivna av alla antidepressiva medel; i USA toppas listan av SSRI-medlen fluoxetin (Prozac^®, Fontex^®), sertralin (Zoloft^®) och paroxetin (Seroxat^®).
Världens idag två mest förskrivna läkemedel alla kategorier är för övrigt protonpumpshämmaren Losec^® och den selektiva serotoninåterupptagshämmaren Prozac^®. Inte utan viss tillfredsställelse kan man som göteborgare notera att båda dessa preparat representerar farmakologiska principer upptäckta i Göteborg. Losec^® är ju således ett originalpreparat från Hässle som framtogs under forskningschefen Ivan Östholms ledning i samarbete med forskare vid företaget och vid stadens medicinska fakultet. Principen "selektiv serotoninåterupptagshämning" introducerades av Arvid Carlsson vid farmakologiska institutionen i Göteborg; det första SSRI-preparatet (zimeldin) ­ föregångaren till Prozac^® och Cipramil^® ­ togs fram av kemisten Hans Corrodi vid Hässle i nära samverkan med Carlsson.
SSRI-preparaten är vad avser antidepressiv effekt inte bättre än sina föregångare, de tricykliska antidepressiva medlen. Vissa studier talar t o m för att de tricykliska medlen vid fall av djup depression kan vara något mer effektiva.
Det finns två skäl till att SSRI trots detta har nått väsentligt större försäljningsframgångar än dessa någonsin gjorde.
Ett av skälen är att SSRI-preparatens biverkningar (främst illamående, svettningar och sexuell dysfunktion) av de flesta uppfattas som väsentligt lindrigare än de oönskade effekter man ofta erfar vid behandling med de tricykliska medlen. Inte minst vid behandlingen av äldre patienter är exempelvis SSRI-medlens relativa avsaknad av antikolinerga effekter en betydande fördel. Att risken för viktuppgång, sedation och ortostatism ­ liksom för hjärtarytmier vid överdosering ­ är lägre för de nya preparaten är också väsentligt.
Ett annat skäl till den ökade förskrivningen av SSRI-preparat är tveklöst det faktum att de visats effektiva inte enbart vid depression utan också vid en rad andra psykiatriska tillstånd. SSRI-preparaten har således visats vara klart bättre än placebo ­ och i vissa fall utomordentligt effektiva ­ för behandling av t ex tvångssyndrom (prevalens: 2 procent), panikångest (prevalens: 3­4 procent), social fobi (prevalens: 5­10 procent), premenstruellt syndrom (PMS) (prevalens: 5­10 procent av kvinnor i fertil ålder) och bulimi (prevalens: okänd, men eventuellt ökande).
Vid depression är ­ som nämnts tidigare ­ de starka serotoninåterupptagshämmarna inte mer effektiva än de tricykliska preparaten; vid flertalet av dessa andra indikationer tycks de däremot ha väsentligt bättre effekt än de äldre medlen (med undantag för klomipramin, Anafranil^®). Vid dessa nya indikationer är SSRI-preparatens relativt gynnsamma biverkningsprofil också av särskild betydelse eftersom det vid dessa sjukdomar ofta handlar om en mångårig behandling.
Iakttagelsen att klomipramin och SSRI-preparaten är effektiva vid en rad tillstånd förutom depression är av stor praktisk klinisk betydelse; som en följd härav har stora patientgrupper ernått en dramatisk symtomreduktion och härigenom en påtagligt ökad livskvalitet. Iakttagelsen är även av teoretisk betydelse; genom att närmare studera och begrunda effekterna av SSRI vid olika psykiatriska indikationer kan vi således sannolikt lära oss mycket, dels om dessa medels farmakodynamik, dels om de olika tillståndens patofysiologi och inbördes relation. Dessa aspekter diskuteras närmare i nästa avsnitt.
Ett tredje skäl till den dramatiska ökning av förskrivningen av antidepressiva medel som inträffat i samband med lanseringen av SSRI-preparaten är sannolikt att den negativa inställning till psykofarmaka som tidigare genomsyrade samhällsdebatten mattats av; de nya antidepressiva preparaten kom således att introduceras och marknadsföras i ett opinionsmässigt relativt gynnsamt skede. Att farmakologisk behandling av depression numera ofta diskuteras i massmedia utan de negativa förtecken som tidigare dominerade denna typ av journalistik har således säkert bidragit till att alltfler patienter med denna sjukdom söker och får adekvat behandling.

De många indikationerna
Att SSRI-preparaten är mer effektiva än placebo ­ och ibland mycket effektiva ­ vid behandlingen av panikångest, tvångssyndrom, PMS, social fobi och bulimia nervosa får nu anses väldokumenterat. På basen av små kontrollerade studier, öppna studier och fallrapporter har de potenta serotoninåterupptagshämmarna ­ till vilken kategori i detta sammanhang bör räknas dels de nya selektiva preparaten, dels klomipramin (Anafranil^®) ­ dessutom hävdats utöva goda effekter vid behandlingen av så disparata tillstånd som generaliserat ångestsyndrom, posttraumatiskt stressyndrom, somatoforma syndrom (tex kronisk smärta, hypokondri och cancerfobi), kroniskt trötthetssyndrom, dystymi, trichotillomani, tvångsmässigt nagelbitande, emotionell labilitet (tex vid stroke, demens och traumatisk hjärnskada), aggressivitet (tex vid demens, utvecklingsstörning, autism och vissa personlighetsstörningar), Gilles de la Tourettes syndrom, pyromani, kleptomani, patologisk svartsjuka, vissa psykosexuella störningar (t ex exhibitionism, pedofili och våldtäktsbenägenhet) samt patologiskt spelande. Det bör dock understrykas att många av dessa observationer kanske inte kommer att kunna konfirmeras i kontrollerade studier.
Ehuru listan över eventuella indikationsområden för SSRI kan synas heterogen kan man konstatera att många av de tillstånd som rapporterats svara på denna typ av farmaka karakteriseras av ett eller flera av fyra symtom: 1) sänkt stämningsläge, 2) ångest, 3) irritabilitet/aggressivitet och 4) kompulsivt beteende. Att hjärnans serotonerga neuron kan utöva inflytande på ångest och impulskontroll vinner för övrigt stöd även från djurexperimentella studier.
Även om det således finns gemensamma drag hos många av de tillstånd som svarar gynnsamt på antidepressiva farmaka kan det likväl förefalla svårförklarligt ­ och till och med dubiöst ­ att en och samma preparatgrupp skulle kunna vara av värde vid behandlingen av ett så stort antal disparata tillstånd. Farmaka som tillskrivs panacé-egenskaper brukar traditionellt mötas av viss skepsis.
En ofta framförd förklaring till de antidepressiva medlens mångskiftande effekter har varit att alla de tillstånd som svarar gynnsamt på antidepressiv behandling egentligen bör ses som varianter av depression. När antidepressiva farmaka först visades effektiva vid vissa kroniska smärttillstånd angavs således att dessa patienter led av "maskerad depression", även då deras stämningsläge var normalt. När klomipramin beskrevs motverka tvångssymtom och panikattacker hävdades med emfas ­ bland annat av Isaac Marks i London ­ att dessa effekter helt och hållet var sekundära till en primär antidepressiv effekt. Och när serotoninåterupptagshämmare visats effektiva vid ätstörningar, social fobi och PMS har också dessa tillstånd av vissa hävdats böra ses som olika former av atypisk depression.
Ett närmare studium av hur serotoninåterupptagshämmarna uppträder när de används för olika psykiatriska tillstånd talar emellertid mot hypotesen att verkningsmekanismen alltid är densamma.
För det första: Medan återupptagshämmare med en serotonerg profil vid behandling av depression alltså inte synes mer effektiva än återupptagshämmare med preferens eller selektivitet för noradrenerga synapser är (som nämnts ovan) de starka serotoninåterupptagshämmarna (klomipramin, SSRI) mer effektiva än noradrenalinåterupptagshämmare vid t ex tvångssyndrom, panikångest och PMS.
Om alla de tillstånd som svarar på antidepressiva farmaka vore att betrakta som atypiska depressioner borde rimligen alla antidepressiva medel vara relativt sett lika effektiva, oavsett för vilket tillstånd man använder dem.
För det andra: Patienter med PMS och paniksjukdom erfar ofta en effektiv symtomreduktion på en underhållsdos om 10 eller 25 mg/dag av den potenta (men oselektiva) serotoninåterupptagshämmaren klomipramin; patienter med depression eller tvångstillstånd kräver däremot inte sällan doser mellan 150 och 200 mg/dag för att uppnå optimalt terapeutiskt svar. (Motsvarande skillnad mellan olika tillstånd vad avser optimal dos föreligger sannolikt också vid behandling med SSRI-medel; skillnaderna i dosering synes för dessa preparat dock vara mindre uttalade än för klomipramin).
Om effekterna av klomipramin vid PMS och panikångest medierades av samma synapser och samma receptorer som effekten vid depression är det svårt att se varför man skulle vara tvungen att ge en ofta mer än 10 ggr så hög dos vid den senare åkomman än vid den förra.
För det tredje: Vid depression, panikångest och tvångssyndrom inträder den gynnsamma effekten av serotoninåterupptagshämmare ofta inte förrän efter flera veckors behandling. I två kontrollerade studier (avseende klomipramin respektive citalopram) har vi emellertid kunnat påvisa att den gynnsamma effekten vid PMS inträder i stort sett momentant. Denna iakttagelse är inte bara av teoretiskt intresse utan även av praktisk betydelse eftersom den innebär att kvinnor med denna åkomma kan inskränka medicineringen till lutealfas och likväl ernå en tillfredsställande symtomreduktion. Preliminära data talar för att serotoninåterupptagshämmare också vid andra tillstånd präglade av affektlabilitet ­ t ex demens, stroke och traumatisk hjärnskada ­ utövar snabbt insättande effekt mot just denna typ av symtom.
Skulle de gynnsamma effekterna av serotoninåterupptagshämmare vid PMS vara uttryck för en antidepressiv effekt borde de rimligen kännetecknas av samma långa tillslagstid som effekten vid depression.
Sammanfattningsvis föreligger påtagliga skillnader mellan olika SSRI-indikationer med avseende på den relativa effekten av olika preparat, optimal dosering och tid från initiering av behandling till observerad effekt. Dessa data talar för att verkningssätten för dessa medel varierar beroende på för vilket tillstånd de används; de talar således mot hypotesen att alla sjukdomar som svarar på behandling med antidepressiva farmaka bör ses som någon form av maskerad eller atypisk depression.
Det är inte otänkbart att effekterna av SSRI-preparaten (och klomipramin) vid vissa tillstånd medieras av helt andra mekanismer än en hämning av serotonintransportören. Vad som talar emot denna hypotes är dock det faktum att alla substanser som effektivt hämmar serotoninåterupptaget ­ trots att de skiljer sig avsevärt vad avser kemisk struktur ­ förefaller vara av värde både vid behandling av depression och vid behandling av övriga, ovan diskuterade, indikationer. Det finns således skäl att misstänka att ett hämmat serotoninåterupptag faktiskt alltid utgör dessa preparats primära angreppspunkt.
Serotonintransportörer återfinns emellertid i många av hjärnans regioner; det är således inte osannolikt att vissa terapeutiska effekter av SSRI-preparaten beror på en hämning av serotoninåterupptaget i en region av CNS medan andra effekter beror på effekter i andra delar av hjärnan. Exempelvis skulle man kunna tänka sig att effekten av SSRI vid tillstånd präglade av aggressivitet och affektlabilitet utövas i amygdala, att effekterna vid panikångest utspelar sig i anslutning till de kärnor i hjärnstammen som styr kardiovaskulär och respiratorisk reglering och att effekten vid depression äger rum i hypothalamus eller frontalcortex.
Det är också möjligt att effekten av SSRI vid olika psykiatriska sjukdomar till del medieras av olika subtyper av postsynaptiska serotonerga receptorer. Således har man funnit att buspiron ­ en stimulerare av en av de 15 olika subtyperna av serotoninreceptorer (5HT1A) ­ är effektiv vid vissa men ej alla av de tillstånd som rapporterats svara på SSRI. Buspiron lär således lindra aggressivitet hos patienter med demens eller traumatisk hjärnskada, liksom symtomen vid PMS, men saknar effekt vid tvångssyndrom och panikångest.

Sammanfattning
De goda effekterna av serotoninåterupptagshämmare vid t ex depression, panikångest, tvångssyndrom, PMS och social fobi beror troligen alla på en hämning av serotonintransportören; dock utspelar sig de olika effekterna sannolikt i olika regioner av CNS. Det faktum att alla dessa tillstånd svarar på SSRI-preparat ­ liksom det faktum att flera av dessa tillstånd uppvisar en betydande samsjuklighet ­ talar dock för att dessa sjukdomar i viss utsträckning kan vara biologiskt besläktade. Möjligen är de alla relaterade till en ärvd eller förvärvad avvikelse vad avser hjärnans serotonerga aktivitet; för detta föreligger dock inga hållfasta bevis.