Svensk forskning på god väg mot
SSRI-gåtans lösning

Vad kan tyckas enklare än att förklara verkningsmekanismen för de s k serotoninåterupptagshämmarna (SSRI). Blotta namnet tycks ju avslöja hur denna läkemedelsgrupp utövar sin effekt...
Som alltid när man tränger in på djupet, så räcker det sällan med de snabba och ytliga förklaringarna. När det gäller SSRI-substanserna verkningsmekanism har det funnits en hel del som förbryllat. Varför upplever t ex vissa SSRI-behandlade patienter initialt en delvis förvärrad symtomatologi? Varför är det vidare så att behandlingseffekten vid SSRI-behandling först ses efter några veckor?

Forskningen har länge blivit oss svaret skyldiga. Förklaringar på varför det föreligger en latens i tillslagseffekt har hittills saknats. En hypotes förklarar fenomenet med att det sker en gradvis nedreglering av känsligheten hos fr a cellkroppens autoreceptorer. Det tycks här tydligen råda en balans mellan återupptagsblockad (som leder till höjda extracellulära halter av serotonin) och frisättningshämning (som motverkar höjningen).

Viktiga pusselbitar
Nu ser det dock ut som om några forskare skulle kunna vara gåtans lösning på spåren. Tre europeiska forskare/grupper kom oberoende av varandra med viktiga pusselbitar.
En av dessa är Stephan Hjorth vid Farmakologiska institutionen i Göteborg, vars forskning nu belönats med svenska Lundbeckstiftelsens stipendium.
SSRI-substanser blockerar initialt serotoninåterupptaget och de extracellulära serotoninnivåerna höjs. Den stegrade serotoninnivån påverkar därefter i sin tur de s k autoreceptorerna, fr a i serotonincellkroppsområdena. En autoreceptormedierad "feed back"-mekanism hämmar i sin tur den fortsatta frisättningen av serotonin från den presynaptiska nervcellen. Först efter några veckors upprepad SSRI-behandling sker så en nedreglering i autoreceptorernas känslighet, vilket får till följd att den negativa feed back-mekanismen som svarar för frisättningshämningen sätts ur spel. Serotoninnivån i synapsen stiger därmed och den kliniska effekten inträder.
Stephan Hjorth har i djurförsök kunnat visa att om man tillsammans med SSRI-substansen citalopram (Cipramil®) administrerar ett annat medel som har autoreceptor-antagonistisk effekt, så kan citalopramets serotoninhöjande effekt snabbt potentieras.

Försöksmodell
Hjorts försöksmodell ser ut på följande sätt: När man ger citalopram ensamt så inträder inom en timme en dubblering av serotoninnivån i extracellulärrummet. Detta svar avklingar sedan långsamt över de närmaste två påföljande timmarna.
Om man nu istället en timme efter citalopraminjektionen dessutom injicerar (-)Penbutolol (Betapressin®; reg i bl a Danmark, Tyskland och Frankrike), så får man en kraftig potentiering av den serotoninhöjande effekten. (-)Penbutolol är en substans som egentligen är en ß-adrenoceptor antagonist, men som också besitter den i sammanhanget väsentliga förmågan att blockera 5-HT_1A och 5-HT_1B receptorer.
Använder man sig istället av (+) Penbutolol, som är kemiskt sett identisk, men spegelvänd i sin molekylära uppbyggnad och inaktiv vid 5-HT_1A och 5-HT_1B receptorerna, erhålls däremot ingen som helst potentiering av citalopramsvaret. (Detta kallas stereoselektivitet, och visar att (-)Penbutolol måste binda till en receptor för att utöva sin effekt i det här sammanhanget.)

Receptorblockerare
Man gick sedan vidare och injicerade (-)Pindolol (Viskén®) istället för (-)Penbutolol. (-)Pindolol tillhör samma familj av substanser som (-)Penbutolol och är alltså också en blandad 5-HT_1A och 5-HT_1B receptor (samt b-adrenoceptor) blockerare. Även (-)Pindolol befanns potentiera citaloprams 5-HT-höjande verkan.
I ett försök att differentiera och åskådliggöra betydelsen av 5-HT_1A /5-HT_1B receptor kontra b-adrenoceptor egenskaperna hos (-)Penbutolol och (-)Pindolol vad avser potentieringen av citaloprams effekt gavs så ett par selektiva b-adrenoceptorblockerare. Dessa substanser injicerades på samma sätt som i de andra testerna en timme efter citalopram, men gav inte någon förstärkning av citalopramsvaret.
Därefter användes en relativt selektiv experimentell 5-HT_1A receptor blockerare ([S]UH-301). Citaloprams 5-HT-höjande effekt potentierades återigen, något som då stämde med tanken att (-)Penbutolols och (-)Pindolols effekt faktiskt hade med blockad av 5-HT_1A receptorer att göra.
Hur var det då med 5-HT_1B-receptorerna? Autoreceptorerna i nervterminalerna är av 5-HT_1B-typ medan de i cellkroppen är av 5-HT_1A-typ, men båda kan utöva negativ feed-back på frisättningen. Kunde det vara så när det gäller (-)Penbutolol att också 5-HT_1B-komponenten är viktig för totaleffekten? (-)Penbutolol är ju en blandad 5-HT_1A och 5-HT_1B receptor antagonist.
För att analysera detta spörsmål perfunderades (-)Penbutolol lokalt i terminalområdet i syfte att endast dra nytta av dess 5-HT_1B receptor blockerande egenskaper. Potentieringen av citalopramsvaret uteblev då, vilket tydde på att blockad av 5-HT_1B autoreceptorer ensamt inte räckte för att uppnå någon potentiering.

Ny selektiv blockerare
Under forskningens gång ställdes en ny selektiv experimentell 5-HT_1A receptor blockerare till Stephan Hjorths förfogande.
– Den här substansen WAY 100635, är det bästa redskap vi har idag för att blockera 5-HT_1A receptorer, förklarar Stephan Hjorth. Med hjälp av denna antagonist kunde vi konfirmera vår hypotes att det är 5-HT_1A receptorer som är inblandade i den potentiering av citalopramsvaret vi observerat.
När vi använder oss av WAY 100635 kommer vi uteslutande åt 5-HT_1A receptorer, och har också kunnat visa att denna substans mycket riktigt ger en tydlig potentiering av citalopramsvaret. Vi har också - genom lokal injektion i råtthjärnans 5-HT cellkroppsområden - på ett ännu mer direkt sätt kunnat knyta effekten till 5-HT_1A autoreceptorerna.

Slutsats
Slutsatsen blir således följande; den serotoninhöjande verkan av serotoninåterupptagsblockerare som citalopram kan förstärkas genom att man samtidigt administrerar en substans med 5-HT_1Aautoreceptor antagonistisk effekt. Om nu graden av serotoninhöjning korrelerar till klinisk effekt, bör man också förvänta sig en bättre terapeutisk verkan av en såden kombination än av en SSRI given ensam.
Detta ligger väl i linje med den allmänt accepterade hypotes om orsaken till den latens i antidepressiv effekt som ses i samband med SSRI-behandling. Enligt denna hypotes sker det nämligen en gradvis nedreglering av framför allt cellkropps-autoreceptorernas känslighet under behandlingens gång.
Använder man sig då av tillägg med en 5-HT1A (auto)receptorblockerare så uppnår man omedelbart en situation som ur funktionell synpunkt är ekvivalent med en kraftig nedreglering. Med andra ord borde man då, enligt hypotesen, få en betydligt snabbare insättande klinisk verkan av sin SSRI-medicinering.

Nya studier
Nyliga spanska och kanadensiska öppna kliniska prövningar av denna idé har givit mycket uppmuntrande resultat. Man har funnit att patienter som kombinationsbehandlas med SSRI och Pindolol (för att blockera 5-HT_1A autoreceptorerna) svarar med en tydlig reduktion av depressionssymtomen redan inom en vecka. Vidare har dessa studier inte bara visat ett accelererat tillslag i den antidepressiva effekten. De visar också att man med denna kombinationsbehandling uppnår en god behandlingseffekt på tidigare terapirefraktära patienter.
Inte minst stipendiet visar att Stephan Hjorths forskning tillmäts stor klinisk betydelse.

Fortsatt forskning
Vi kommer nu att gå vidare med vår forskning, berättar Stephan Hjorth. Det handlar givetvis om fortsatta prekliniska studier över antidepressivas verkningsmekanismer och nya sätt att påverka 5-HT transmissionen i hjärnan, men också om att fortsätta samarbetet med kliniska kollegor i Sverige för att få till stånd kontrollerade humanstudier för att belägga fynden från de tidigare öppna kliniska prövningarna. Eftersom det tyvärr än så länge inte finns någon selektiv 5-HT_1A receptor antagonist tillgänglig för kliniskt bruk, måste man förlita sig på substanser som Pindolol, som ju dessutom har andra framträdande egenskaper.
Många alternativa förklaringsmodeller till varför Pindolol förstärker den antidepressiva effekten av SSRI i kliniken måste avskrivas innan vi med säkerhet kan säga att det verkligen är den 5-HT_1A autoreceptor-blockerande, och därmed den 5-HT-höjande, verkan av Pindolol som leder till de kliniska förbättringar som man iakttagit.

Genombrott?
Men om teorin håller streck, så får man nog anse att detta faktiskt kan representera ett genombrott i modern depressionsbehandling. Att då som akademisk preklinisk grundforskare ha fått bidra till utvecklingen känns ju givetvis extra värdefullt, säger Stephan Hjorth.
För det stora flertalet SSRI-behandlade patienter handlar det här om att få en betydligt snabbare insättande effekt och därmed tidigarelagd symtomlindring. Detta är naturligtvis mycket viktigt. Men minst lika intressant, ur både medicinsk och humanitär synvinkel, är om man med denna kombinationsterapi nu även kan lyckas behandla tidigare behandlingsrefraktära patienter med framgång, menar Stephan Hjorth.