SSRI:s effekter på gener i olika hjärnområden studeras

Kristina Annerbrink har fått Svenska Lundbeckstiftelsens stipendium för att undersöka hur SSRI egentligen verkar. Foto Charlotta Sjöstedt

Kristina Annerbrink, doktorand på farmakologen i Göteborg, har visat att råttor som får SSRI till en början får långsammare andning, men efter tre, fyra veckor andas de snabbare istället. Försöken är ett led i att klarlägga SSRI:s verkningsmekanismer.

Det finns en teori om att panikångest beror på att hjärnstammens andningsreglering är störd. Flera studier har visat att panikångestpatienter har en större variation i andningsfrekvensen än kontroller. De reagerar med panikattacker på substanserna CO2 och laktat, vilka påverkar andningen, och de har respiratoriska symtom under sina attacker. Kristina Annerbrinks fynd passar in i bilden. Hennes resultat skulle dessutom kunna förklara varför tillståndet för patienter med panikångest kan förvärras i början av behandling med SSRI och först efter en tid blir bättre. Ingen vet säkert varför det är så.

– Man kan tänka sig att initialt får man en stegring av serotoninnivåerna som ger en snabb effekt på receptorer. Långtidseffekterna kanske kräver en omstrukturering av hela systemet, säger Kristina Annerbrink.
Det skulle kunna vara ett liknande fenomen som förklarar att man vid premenstruell dysfori får en omedelbar effekt av SSRI, medan patienter med till exempel depression måste vänta upp till en månad innan de får lindring.

Undersöker SSRI:s verkan
Kristina Annerbrink är en av dem som fått Svenska Lundbeckstiftelsens stipendium 2006. Hon har fått det för att undersöka hur SSRI egentligen verkar och vad som ligger bakom de olika sjukdomar man behandlar med dessa läkemedel. Genom grundforskning vet man mycket om hur nervceller fungerar molekylärt. Man vet också mycket om vilka kliniska effekter man får av SSRI.
– Men den molekylärbiologiska och den kliniska verkligheten är lite klent sammanlänkade. Vi försöker koppla ihop de här två verkligheterna, säger Kristina Annerbrink.
Hon ingår i en forskargrupp, ledd av Elias Eriksson, på Farmakologiska institutionen, Göteborgs universitet. Man arbetar efter hypotesen att effekterna av SSRI nås via olika strukturer och bansystem i hjärnan vid olika diagnoser. Sannolikt är det delvis samma riskgener som ger sårbarhet för tillstånd som depression och olika ångestsjukdomar. Den höga samsjukligheten talar för det. Riskgenerna tillsammans med andra gener och miljöfaktorer avgör om sjukdom ska manifesteras och i vilka former.

Könshormoner spelar viktig roll
En annan hypotes är att könshormoner spelar en mycket viktig roll i sammanhanget. De är betydelsefulla när hjärnan anläggs under fostertiden och de påverkar signaleringen i den vuxna hjärnan. Könshormonsreceptorer finns i hjärnstrukturer som har betydelse för känsloliv och beteende. Framför allt påverkar könshormonerna aggression och sexuell aktivitet, beteenden som också styrs av serotonin. Att den kanske vanligaste biverkningen av SSRI är av sexuell natur understryker kopplingen, liksom att premenstruell dysfori svarar bra på dessa läkemedel.
För att ta reda på var och hur SSRI utövar sin effekt vid olika sjukdomstillstånd undersöker forskargruppen hur läkemedlen påverkar genuttryck i olika hjärndelar på försöksdjur och hur samspelet med könshormoner ser ut. Man använder en teknik som kallas micro array. Sedan man behandlat ett djur med SSRI skär man ut den hjärndel man är intresserad av. Man sammanför den sedan i upplöst tillstånd med ett chip som känner igen ett visst antal utvalda proteiner. Genom att man vet vilka gener som kodar för vilka proteiner, kan man räkna ut vilka gener som har aktiverats av SSRI-behandlingen. Proteinerna kan fylla funktioner som receptorer, transkriptionsfaktorer eller något annat som påverkar hjärnans kemi och funktion.

Genernas betydelse för SSRI-svar
Forskarna styr också försöksdjurens nivåer av olika könshormon för att se om det påverkar genernas aktivitet vid behandling med SSRI. I nästa steg kan man undersöka om de intressanta genernas motsvarigheter hos människa har betydelse för de sjukdomar som svarar på SSRI. Teoretiskt sett skulle några gener kunna ha för låg aktivitet vid till exempel depression och SSRI skulle kunna öka deras uttryck. Forskarna har tillgång till flera stora samlingar av DNA-prover där de viktiga psykiska sjukdomarna finns representerade.
Kristina Annerbrink ska i kommande försök med micro array analysera hjärnstammen och andra hjärndelar på råttor som fått SSRI en kort tid och råttor som fått det i tre, fyra veckor. Hon ska också undersöka vad som händer med genuttrycket när råttorna får CO2 och laktat, de substanser som har visat sig kunna utlösa attacker hos patienter med panikångest.
I en studie med omkring 60 försökspersoner, patienter med depression respektive panikångest och friska kontroller, ska olika fysiologiska variabler mätas. Det ska ske före de får SSRI, sedan de fått det kort tid och efter en längre period. Man ska mäta deras hjärtrytm, hormonnivåer, andningsfrekvens med mera. Mätningar ska genomföras både när de är vakna och när de sover i laboratoriemiljö.
– En tanke som man alltid har i bakhuvudet när man jobbar på farmakologen är ju att kunna minska biverkningarna av behandlingen, men också att öka effektiviteten, säger Kristina Annerbrink.

Charlotta Sjöstedt

Annerbrink et al., Paroxetine influences respiration in rats: implications for the treatment of panic disorder,
Eur Neuropsychopharmacol, 2004 Jan;14(1):29–37
Annerbrink et al., Acute and chronic administration of selective serotonin re-uptake inhibitors exerts opposite effects on respiratory rate in freely moving rats: Implications for the treatment of panic disorder, manuskript