Troligen förstadier till amyloidfibrer som skadar mest vid Alzheimer

Hos Alzheimersjuka bildas amyloida plack av proteinet Aβ mellan hjärnans celler. Depositionerna korrelerar med neuronal celldöd. Nya forskningsrön tyder på att de verkligt giftiga aggregaten utgörs av förstadier till amyloidfibrerna.

Anders Olofsson, Lundbeckstipendiat

Det pågår enormt mycket forskning på Alzheimers sjukdom världen över. Man försöker komma underfund med sjukdomsmekanismerna. Varför ansamlas Aβ i hjärnan och varför går så småningom nervceller under? Man söker efter läkemedel som kan hindra att processen fortskrider eller som kan lösa upp proteinansamlingar som redan bildats.
Aβ utgörs av en cirka 40 aminosyror lång peptid. Peptiden finns naturligt hos alla människor och utgör inte ett hot så länge den inte börjar aggregera. Hos individer med Alzheimers finner man Aβ-peptiden aggregerad i form av långa trådar. Vad som egentligen orsakar symtomen hos Alzheimersjuka är en mycket komplicerad fråga och fortfarande oklart. Det kan vara förstadier till amyloidfi brerna, ganska små sammansättningar av Aβ som fått namnet ADDL eller globulomerer, som gör den värsta skadan.

Så här ser amyloidfibrerna ut. De har en diameter runt fem miljarddels meter

Vid Alzheimers sjukdom har man också sett ansamlingar inne i nervcellerna av proteinet tau och forskarna har länge varit oeniga om vad som orsakar vad.
– Det fi nns två skolor, ”tauisterna” och ”baptisterna”. ”Baptisterna” tror att Aβ-amyloiden kommer först, medan ”tauisterna” tror att Aβ-amyloid bildas som en sidoeffekt av uppbyggnaden av tau. Men nu finns det starka data som talar för att det verkligen är Aβ-amyloid som är effektormolekyl, säger Anders Olofsson, molekylärbiolog vid Umeå universitet.
Han är en av dem som 2005 fick forskningsstipendium av Svenska Lundbeckstiftelsen och hans forskargrupp undersöker hur amyloidplack bildas och hur den kemiska uppbyggnaden ser ut. Strukturen är komplicerad och klassiska analysmetoder räcker inte till, men Anders Olofsson och några kollegor har tagit fram en ny metod.
– Vi kan på det här viset peka på vilka aminosyror som utgör fiberns kärna och eftersom vi ser var de sitter ihop kan vi också säga var man ska sikta för att bryta ihopsättningen.
Parallellt med strukturstudier på amyloid arbetar Anders Olofsson med flera med att skapa ett dynamiskt kemiskt bibliotek, där den bästa substansen i en screen snabbt kan modifieras för att bli ännu bättre.
ADDL eller globulomererna är alltså det som troligen gör mest skada. De blockerar signaleringen i hjärnans synapser och hindrar därigenom det som kallas långtidspotentiering (LTP), det vill säga moduleringen av signaleringsstyrkan i synapserna, en nödvändig förutsättning för inlärning och minne.
– Den absoluta fronten just nu, skulle jag vilja påstå, är att ta reda på vilka receptorer globulomererna binder till, säger Anders Olofsson.
Just nu pågår en vaccinationsstudie med 60 Alzheimerpatienter på Karolinska universitetssjukhuset i Stockholm och Universitetssjukhuset MAS i Malmö. Vaccinet aktiverar immunförsvaret så att det bildar antikroppar mot de plackbyggande proteinerna. En tidigare studie fick avbrytas för att några patienter drabbades av meningit, men det nya vaccinet ska vara säkrare. Resultaten från den pågående studien kan väntas om ett par år om allt går bra.
Ju tidigare man kan säga vilka patienter som håller på att utveckla Alzheimers sjukdom, desto större nytta kan både ett vaccin och andra läkemedel göra. I marsnumret av Lancet Neurology redovisar professor Kaj Blennow med flera svenska forskare en studie där man undersökt cerebrospinalvätska hos patienter med misstänkt begynnande demens. Det gick att med ganska hög säkerhet förutsäga vilka som skulle utveckla Alzheimers sjukdom, genom att analysera en speciell kombination av biomarkörer i cerebrospinalvätskan.

Charlotta Sjöstedt