Tydliga kopplingar mellan infektioner och schizofreni

Alltmer tyder på att schizofreni kan ha en koppling till immunologiska reaktioner. Bland annat löper HIV-patienter ökad risk att drabbas av schizofreniliknande symtom. Lilly Schwieler på Karolinska Institutet arbetar med hypotesen att ämnet kynurensyra ligger bakom psykossymtom hos infekterade patienter.

Lilly Schwieler, Lundbeckstipendiat

Schizofreni är fortfarande en gåtfull sjukdom. Det fi nns en stark ärftlig komponent och mängder av andra riskfaktorer har också pekats ut. Att mamman upplever höga stressnivåer eller har en infektion under graviditeten ökar risken för att barnet ska drabbas av schizofreni. Förlossningskomplikationer och tidiga infektioner hos barnet är andra riskfaktorer. En äldre pappa ökar också risken, troligen beroende på att äldre mäns spermier oftare har DNA-skador.
Något blir fel under hjärnans tidiga utveckling, det är vad de flesta tror, men exakt vad har ingen ännu kunnat säga. Varför sjukdomen oftast bryter ut i tidiga vuxenår fi nns heller inget säkert svar på. En idé är att hjärnan fram till dess är så plastisk att den kan kompensera för de brister som finns, men sedan går det inte längre. De flesta menar att stress i livssituationen under de tidiga vuxenåren också spelar en roll. Man ska bli någon, skaffa sig ett yrke, ett eget liv och nya relationer.

Glutamatsystemet intressant
Att funktionsproblem i dopaminsystemet är inblandat vid schizofreni är etablerad kunskap, men på senare år har intresset också riktats mot glutamatsystemet. Det kan vara avvikelser i detta som i sin tur leder till störd dopaminfunktion. Ämnet PCP som blockerar glutamatreceptorer ger både de positiva och de negativa symtom som man ser hos schizofrena, det vill säga både psykossymtom och känslomässig avtrubbning samt kognitiva problem som rör uppmärksamhet, koncentration och planering. Med substanser som ökar dopaminhalterna kan man bara framkalla psykossymtomen.
PCP är en hallucinogen drog också kallad angel dust och var från början ett narkosläkemedel. Numera används PCP ofta i djurförsök av schizofreniforskare och man ser då att blockeringen av glutamatreceptorer orsakar en rad effekter p å andra transmittorer.

Kynurensyra och infektioner
En grupp vid Karolinska Institutet ledd av Göran Engberg, professor i farmakologi, har upptäckt att ett ämne som fi nns naturligt i kroppen, kynurensyra, blockerar glutamatreceptorer på ett liknande sätt som PCP. Kynurensyra har nervskyddande egenskaper och kan därför vara viktig i hjärnan vid överaktivering av nervceller. Ett genombrott i forskningen kom när gruppen upptäckte att ryggmärgsvätska från schizofrenipatienter innehåller förhöjda halter av kynurensyra. Amerikanska forskare har senare visat på förhöjda halter av samma ämne i hjärnor hos avlidna schizofrenipatienter.
Lilly Schwieler är doktorand i farmakologi och ingår i Göran Engbergs grupp. Hon har fått stipendium från Svenska Lundbeckstiftelsen för att arbeta med en vidareutveckling av kynurensyrahypotesen.
– Jag har själv lång klinisk erfarenhet av infektionssjukvård och jag vet att många patienter får psykiska besvär när de har en kraftig infektion, säger Lilly Schwieler.
Denna erfarenhet lade hon samman med dokumentation som visar att infektioner och inflammationer ökar bildningen i kroppen av kynurenin som i sin tur kan bli kynurensyra. I bilden ingår också att infektioner hos den gravida mamman eller det lilla barnet är riskfaktorer för
schizofreni.
Hos HIV-patienter är prevalensen av schizofreniliknande symtom upp till 20 procent. Detta kan naturligtvis tolkas som en konsekvens av deras svåra livssituation, men när forskargruppen på Karolinska mätte kynurensyra i HIV-patienters ryggmärgsvätska fann de inte bara generellt höjda nivåer, utan dessutom att de som hade psykossymtom hade högre nivåer än de andra HIV-patienterna. Det talar för att själva kynurensyran skulle kunna spela en roll för psykossymtomen.
Ytterligare en indikation är att antiinflammatoriska läkemedel som sänker nivåerna av kynurensyra, så kallade COX-2-hämmare, har visat sig ha god effekt på schizofrenipatienters symtom tillsammans med antipsykotiska läkemedel. Antiinflammatorisk medicin som däremot höjer kynurensyranivåerna, COX-1- hämmare, kan ge psykotiska biverkningar.
Lilly Schwieler skulle naturligtvis gärna vilja medverka till att ta fram nya läkemedel mot schizofreni som hjälper inte bara mot psykossymtomen utan också mot negativa symtom. Men det är inte enkelt.
– Eftersom kynurensyra kan ha en skyddande effekt mot nervskador, kan det finnas risker med att sänka nivåer av kynurensyra, s äger Lilly Schwieler.

Kväveoxid och sensorisk filtrering

Erik Pålsson, Lundbeckstipendiat

Ett annat spår i schizofreniforskningen som också har immunologiska implikationer är det man följer på avdelningen för farmakologi vid Göteborgs universitet. Där undersöker man om kväveoxid kan spela en roll för schizofrena symtom. Immunförsvaret använder kväveoxid för att oskadliggöra bakterier. Det är också en kärlutvidgande substans och i hjärnan ger den ökad neuronal plasticitet. Men för mycket kväveoxid skadar kroppens vävnader. Man vet också att kväveoxid spelar en roll vid utvecklingen av centrala nervsystemet.
– Utifrån våra fynd i djurförsök skulle hypotesen vara att schizofrena patienter har för mycket kväveoxid. Men när det gäller kliniska fynd så är det fortfarande oklart om de har för mycket eller för lite. Det kanske är båda delar, men vid olika tidpunkter, säger Erik Pålsson, doktorand i farmakologi och Lundbeckstipendiat.
Enligt en teori är det väldigt basala kognitiva processer som är störda hos schizofrena och det skulle i sin tur kunna ge problem på högre medvetna nivåer av tänkandet. Basala problem kan vara en oförmåga till adekvat filtrering av inkommande stimuli och en i studien är att man oförmåga att uppmärksamma rätt saker. Det kan göra att input blir kaotiskt och att störningar i tänkandet uppstår.
Erik Pålsson och hans kollegor använder sig av några olika möjligheter att studera filtrering av inkommande stimuli på möss. När djuren får PCP uppvisar de brister i filtreringen av samma slag som schizofrena patienter, men när PCP ges tillsammans med ämnen som minskar kväveoxidnivåerna blir filtreringen normal. Erik Pålsson menar att det är fullt möjligt att kynurensyra- och kväveoxidhypoteserna är förenliga.
– Det finns ingenting som säger att inte båda kan vara rätt. Man har väl insett idag att man inte kommer att hitta förklaringen till schizofreni i en enda signalväg eller ett enda ämne.

 

Charlotta Sjöstedt