Jan-Edvin Olsson ger här en översikt över dagens farmakologiska behandlingsmöjligheter vid Parkinsons sjukdom. Jan-Edvin Olsson är professor och överläkare vid universitetssjukhuset i Linköping och forskar på neurodegenerativa sjukdomar. Han har medverkat i ett tiotal kliniska prövningar av Parkinsonmediciner och ansvarar nu för en kohortstudie med 219 Parkinsonpatienter.

Ny MAO-hämmare vid behandling av Parkinsons sjukdom
Jan-Edvin Olsson

Levodopa är ”the golden standard” vid behandling av Parkinsons sjukdom och har medfört betydande symtomlindring och längre liv för patienterna. Levodopa är en av tre behandlingsmodeller vid Parkinsons sjukdom och innebär presynaptisk påfyllning och ökande av presynaptiska dopamindepåer. Många patienter utvecklar dock efter 5–10 års levodopabehandling motoriska fluktuationer, så kallade on-off-fenomen, som oftast startar inom 5 år efter insatt levodopabehandling. Dessa dosglapp eller wearing-off-fenomen är till en början relativt lätta att åtgärda genom att man ökar och fraktionerar levodopatillförseln. Efter flera års levodopabehandling kan dock bieffekterna öka med slumpmässiga svängningar i det motoriska tillståndet, dyskinesier, med gång- och balanssvårigheter som kraftigt invalidiserar patienten. Detta gör att man, särskilt för yngre Parkinsonpatienter, försöker att skjuta upp inledandet av levodopabehandling med hjälp av antingen enzymhämmare eller dopaminagonister.
Levodopa gavs för 30 år sedan som ren levodopa i gramdoser, vilket resulterade i psykiska biverkningar, ibland psykoser, och svåra smärttillstånd oftast i benen, samt perifera biverkningar i form av illamående, kräkningar, magbesvär och ortostatism. Genom att kombinera levodopa med hämmare av enzymet dopadekarboxylas kunde totaldosen levodopa sänkas och de perifera biverkningarna reduceras. Sådana kombinationspreparat är Madopark (levodopa och benserazid) och Sinemet (levodopa och karbidopa). Under de senaste åren har trippelkombinationen Stalevo kommit och består av levodopa, karbidopa och entakapon, som är en hämmare av enzymet katekol-O-metyltrans-feras (COMT), som är verksamt vid nedbrytningen av dopamin såväl utanför som innanför blod-hjärn-barriären.

Dopaminagonister
Den andra huvudgruppen av läkemedel vid Parkinsons sjukdom är dopaminagonister, som verkar postsynaptiskt på dopaminreceptorerna och som ”härmar” effekten av den naturliga transmittorn dopamin. Det finns flera dopaminagonister på marknaden och den mest effektiva, frånsett dopamin, är apomorfin som vanligen ges som subcutan injektion för att snabbt häva ett off-tillstånd eller med pump för att stabilisera motoriska fluktuationer. I Sverige finns fyra orala dopaminagonister inregisterade, de ergotbaserade medlen Pravidel (bromokriptin) och Cabaser (kabergolin) samt Requip (ropinirol) och Sifrol (pramipexol).
Dopaminagonisterna har också varierande halveringstid; Pravidel 3–5 timmar, Requip och Sifrol 6–8 timmar, medan Cabaser har effekt i minst 24 timmar och därför kan ges som en dos per dygn. Dopaminagonisterna kan i allmänhet och särskilt hos yngre Parkinsonpatienter med enbart tremor ersätta levodopa i flera år, men har på sikt en sämre effekt på bradykinesi och rigiditet. Dopaminagonisterna har emellertid en bieffekt på det autonoma nervsystemet, med ortostatisk hypotension, och ökar risken för psykiska biverkningar, främst visuella hallucinationer.

Enzymhämmare
Den tredje gruppen av Parkinsonläkemedel är enzymhämmare som förhindrar nedbrytning av levodopa och dopamin, till exempel COMT-hämmarna, och som inte har någon egen effekt. Två medel finns på marknaden. Comtess (entakapon) verkar perifert om blod–hjärn-barriären, minskar den perifera nedbrytningen av levodopa och förser därför hjärnan med mer dopamin. Tasmar (tolkapon) verkar såväl perifert som centralt. Tasmar bidrog till några letala fall av leverskada och blev ett licenspreparat, men har återkommit på den svenska marknaden, dock med krav om täta leverkontroller och som ett andrahandsmedel sedan man först har provat Comtess. Dekarboxylashämmarna som ingår i Madopark och Sinemet har redan nämnts. Det finns också två hämmare av enzymet monoaminoxidas typ B (MAO-B), som bryter ner dopamin i hjärnan, dels Eldepryl (selegilin) och dels Azilect (rasagilin). Eldepryl har funnits i många år och har en lätt symtomatisk effekt, men en del biverkningar, dels en lätt blodtryckssänkande effekt och dels en centralstimulerande effekt som kan leda till oro, ängslan och sömnsvårigheter. Detta på grund av omvandling till amfetaminmetaboliter. Azilect, som nyligen inregistrerades i Sverige har inte dessa bieffekter och metaboliseras till en inaktiv substans utan amfetaminliknande egenskaper.

Studier av Azilect
Azilect, som ges i dosen 1 mg per dygn, kan användas som monoterapi vid tidig behandling av Parkinsons sjukdom och har prövats i en studie benämnd TEMPO i doserna 1 respektive 2 mg mot placebo på yngre Parkinsonpatienter (medelålder 61 år). Patienterna hade lättare besvär, grad I–II enligt den fem-gradiga Hoehn & Yahr-skalan, och följdes i fem år. Redan efter 26 veckor fanns en signifikant symtomeffekt jämfört med placebo, men ingen skillnad förelåg mellan doserna 1 och 2 mg. Efter 2 år kunde fortfarande 81,5 procent av patienterna använda Azilect som monoterapi och efter 5 år hade 40 procent fortfarande monoterapi utan behov av tilläggsbehandling med levodopa.
Azilect har även prövats som tillägg till levodopabehandling i två studier, PRESTO och LARGO. I PRESTO-studien, som omfattade cirka 600 patienter jämfördes 0,5 mg och 1,0 mg samt placebo som tillägg till levodopabehandling och man fann en signifikant minskning av off-tid och en ökning av on-tid utan besvärande ökning av dyskinesier under en 26 veckor lång observationstid. I LARGO-studien deltog drygt 600 levodopabehandlade Parkinsonpatienter, som fick tillägg av antingen MAO-B-hämmaren Azilect eller COMT-hämmaren Comtess. Efter 18 veckor fann man relativt likvärdiga resultat av Azilect och Comtess med 1,18 respektive 1,20 timmars reduktion av off-tid, jämfört med 0,40 timmar i placebogruppen, och en lätt men signifikant minskning av den dagliga levodopadosen. Biverkningarna vid monoterapi av Azilect var ospecifika och vid tillägg till levodopa sågs mest dopaminerga bieffekter som illamående, ökad ortostatism och dyskinesier. De kliniska prövningarna har talat för att dosen 1 mg Azilect är optimal vid såväl monoterapi som tilläggsbehandling och som enkel en-dos ordination utan titreringsbehov.
I Sverige har inga kliniska prövningar utförts, varför erfarenheten är ringa. Man kan dock i första hand se ett behov av tidig behandling hos Parkinsonpatienter, där det ännu saknas behov av behandling med levodopa eller dopaminagonist. Azilect har i några djurförsök visat sig ha samma skyddande effekt mot hjärnskador inducerade av den neurotoxiska substansen MPTP, som beskrivits med Eldepryl, vilket skulle kunna tala för en motsvarande neuroprotektiv effekt.

Uppskjuten levodopabehandling
I flera länder, bland annat Norge, används MAO-B-hämmare initialt, dels som ett lätt symtomatiskt läkemedel och dels för sin eventuella neuroprotektiva effekt. Då sjukdomen tilltar och de motoriska symtomen blir handikappande inleds behandling med levodopa, som är det mest potenta Parkinsonläkemedlet. Hos yngre patienter och särskilt de med tremordominerade besvär kan i stället en dopaminagonist ges under några år, om man vill spara på levodopamedicineringen för att undvika besvärande motoriska fluktuationer av on–off-typ och dyskinesier. Levodopa verkar alltså presynaptiskt medan dopaminagonisterna verkar post-synaptiskt på dopaminreceptorerna och ibland kan det vid avancerad sjukdom finnas skäl att kombinera levodopa med någon dopaminagonist. Vid begynnande motoriska fluktuationer av typ wearing-off (dosglapp) kan levodopaeffekten förstärkas av COMT-hämmaren Comtess eller, vid otillräcklig effekt, kan Tasmar prövas under strikt kontroll av leverstatus. Resultaten från de ovan nämnda kliniska studierna PRESTO och LARGO tyder på att Azilect i detta läge har en med Comtess jämförbar effekt.

Jan-Edvin Olsson