Depressionsforskare gör nya fynd i hippocampus

Anders Tingström

Måste cellerna i hippocampus omsättas för att vår tankevärld ska vara levande och föränderlig? Har denna omsättning upphört hos den deprimerade och blir hon frisk när den kommer igång igen? Frågorna väcks av Anders Tingströms forskargrupp i Lund.

Anders Tingström är överläkare i psykiatri och hans forskargrupp, Enheten för molekylär psykiatri, sysslar med djurexperimentell forskning på Wallenberg Neurocentrum, Lunds universitet. På centret har de tillgång till avancerad utrustning.
– Men det allra viktigaste är klimatet här, just för att mina doktorander hela tiden inter- agerar med andra unga forskare i neurobiologi, säger Anders Tingström.
En rad olika seminarier pågår och forskningsledarna i huset samarbetar kring studier av cellulär plasticitet vid både neurologiska och psykiatriska sjukdomar.
För några år sen väckte det stor uppmärksamhet när Anders Tingström och danska forskarkollegor kunde visa att elektrokonvulsiv terapi, ECT, stimulerar nybildning av nervceller i hippocampus. Lundaforskarna har därefter gått vidare och studerar också antidepressiva läkemedels effekter på cellulär plasticitet och fokus ligger nu mer på blodkärlsceller och gliaceller än på nervceller. Alla resultat gäller råttor, eftersom det inte är möjligt att göra den här typen av undersökningar på människa. Johan Hellsten disputerade den 29 september på en avhandling som visar att nya blodkärl bildas i hippocampus vid ECT. Malin Wennström, som kommer att disputera i början av 2006, har visat att ECT leder till nybildning av en typ av gliaceller som kallas NG2-positiva i både hippocampus och amygdala. Man har tidigare utgått från att de NG2-positiva gliacellerna är förstadier till oligodendrocyter, en gliacellstyp som bland annat är viktig för isolering av nervtrådar. Men på senare år har man fått resultat som antyder att NG2-celler också kan differentiera och bli nervceller. NG2-cellerna själva kan bilda synapser med neuron och man tror att de kan reglera utväxten av neuronala fibrer (Glia, 47, 2004, 290–298, Synaptic signaling between neuron and glia, Lin SC, Bergles DE).
– De har nog en väldigt viktig reglerande funktion, men detta är så nytt så man vet inte så mycket än. Det som är spännande för oss är att när vi ger ECT får vi en väldigt kraftfull ökning av antalet NG2-positiva gliaceller, säger Anders Tingström.
Han menar att för att hjärnan ska fungera optimalt måste det finnas en balans mellan de olika cellslagen.
– Alla cellerna hjälper varandra och om återkommande depressioner leder till cellulära förändringar i hjärnan, kanske med förlust av gliaceller, kärlceller och nervceller, så är det ju väldigt bra om den antidepressiva behandlingsmetoden kan återställa hela vävnadsstrukturen.

Nybildade blodkärl i hippocampus på råtta. Kärlen har färgats med en specifik antikropp.

 

Råttans hjärna och människans
Både ECT och antidepressiva läkemedel ökar neurogenesen hos råttor, men går det att översätta dessa resultat till människa?
Peter Erikssons studie från 1998 (se sidan 3) visar alltså att nervceller nybildas i mänsklig hippocampus. Det man i övrigt vet när det gäller människa är att hippocampus kan minska i volym vid återkommande depressioner och vissa andra psykiatriska tillstånd. Man vet också att en sådan volymminskning kan förebyggas med antidepressiv behandling. I postmortemstudier av depressionspatienter har man sett att flera områden i hjärnan har cellulära förändringar och att framför allt gliaceller har minskat i antal. Men några direkta bevis för att antidepressiva läkemedel eller ECT stimulerar nybildning av neuron eller andra celler i mänsklig hippocampus existerar inte. Anders Tingström menar ändå att det är rimligt att anta att cellulära processer liknande dem man funnit hos råttor också pågår hos människa.
– Det här med nybildning av celler är väldigt basala mekanismer. Man har studerat många olika djurslag och det ser precis likadant ut.
I djurförsök har man visat att stress leder till avstängning av nervcellsnybildning. En indikation på att detsamma händer hos människa har man fått genom studier av patienter med Cushings sjukdom. De har en tumör som producerar stresshormonet kortisol och de får minskad hippocampus, men när sjukdomen behandlas normaliseras hippocampusvolymen.

Troligen samma verkningsmekanism
Det är åtminstone till en början olika saker som händer i hjärnan på en patient som får ECT och en patient som behandlas med antidepressiva läkemedel. Och om det som regel tar omkring två veckor att få effekt med ECT så tar det omkring fyra med medicin. I försök med råttor ökar nervcellsnybildningen med 300 procent efter en enstaka ECT-behandling. När råttorna får fluoxetin ökar nervcellsnybildningen bara med 30 procent. Anders Tingström tror ändå att det handlar om samma verkningsmekanism som man når på skilda vägar.
När man ger ECT får patienten ett epileptiskt anfall som framför allt berör limbiska systemet och som varar i ungefär 30 sekunder. Patienten är sövd, har fått muskelavslappnande medel och upplever inget obehag. Ett långvarigt epileptiskt anfall skadar hjärnvävnaden, men ECT-behandlingen är tillräckligt kort för att inte skada och tillräckligt lång för att sätta igång de mekanismer som motverkar vävnadsskador. Man tänker sig att aktiveringen av limbiska systemet leder till påslag av vissa gener och gör att vissa tillväxtfaktorer bildas. Dessa stimulerar nybildningen av celler, får neuron att ta nya kontakter med varandra och nätverk att byggas om. Antidepressiva läkemedel påverkar serotoninsystemet, men förmodligen sätter denna påverkan igång samma gener och tillväxtfaktorer som ECT.
– Det finns en nyckelfaktor som heter brain derived neurotrophic factor, BDNF. Både antidepressiva läkemedel och ECT påverkar den här nyckelsubstansen. Det är ett bra exempel på hur länken ser ut, säger Anders Tingström.
I råttförsök har man sett att BDNF stimulerar nybildning av nervceller och har en kraftig antidepressiv effekt när man injicerar den rakt in i hippocampus.
Möjligen är verkningsmeka-nismerna i grunden desamma inte bara vid behandling med ECT och antidepressiva läkemedel utan också när en patient tillfrisknar spontant, får kognitiv terapi eller ljusbehandling.
– Det kanske behövs att olika neuronala nätverk börjar fungera på ett friskare sätt. Det är min gissning att man blir frisk enligt samma banor hur man än blir det, säger Anders Tingström.

Framtidens läkemedel
Han tror att kunskaperna om BDNF och andra tillväxtfaktorer kan leda till nya depressionsläkemedel i framtiden, men han menar att olika typer av depression ska behandlas på olika sätt. Handlar det om en stressrelaterad sjukdom kanske man ska modulera stressystemet, handlar det om brist på sköldkörtelhormon är det detta som ska åtgärdas.
Som framgått på sidan 3 har många forskare uppfattningen att nybildning av nervceller skulle störa hjärnans organisation och äventyra långtidsminnet. Men Anders Tingström menar att en kontinuerlig omsättning av celler i hippocampus och förändring av hjärnans organisation kanske är nödvändig för flexibilitet och inlärningsförmåga. Neurogenes kanske är en del av det som krävs för att vi ska lära nytt, vara kreativa, förändra vår uppfattning om världen och se nya lösningar och möjligheter. En deprimerad patient har ofta problem med minnet och är fast i vissa hjulspår. Samma dystra och destruktiva tankar går runt och runt utan att leda till något. De allra allvarligast sjuka patienterna kan inte röra sig och tankeverksamheten står helt still. ECT kan vanligen bryta dessa tillstånd mycket effektivt. Anders Tingström menar att vi kanske ska se på depression på ett lite annorlunda sätt än tidigare. Det kan vara fruktbart att se sjukdomen inte bara på en axel nedstämdhet–uppstämdhet utan också på en axel statisk–flexibel tankevärld.

Charlotta Sjöstedt