Läkemedels stereokemi – viktigt forskningsfält

Vid behandling av depressionssjukdom har under de senaste årtiondena framsteg gjorts som lett till att 80–90 % av behandlade patienter förbättras, framför allt om den farmakologiska behandlingen kombineras med ett psykoterapeutiskt omhändertagande.
Inom läkemedelsindustrin har man fortsatt med forskning kring antidepressiva i syfte att få fram än bättre preparat med färre biverkningar, snabbare tillslagseffekt och med effekt på patienter som i dag är terapiresistenta.
En strategi inom denna forskning, som TransMittorn ägnar detta nummer, är att ta fram alltmer rena läkemedel. Från början fanns läkemedel som hade sammansatta effekter på nervcellerna, de s.k. tricykliska antidepressiva. Vissa av dessa effekter var gynnsamma men andra mindre gynnsamma, de kunde t.o.m. leda till besvärande biverkningar. Ett stort framsteg gjordes när man syntetiserade mera selektiva läkemedel, och paradexemplet inom depressionsbehandlingen är förstås de selektiva serotoninåterupptagshämmarna. Molekyler med selektiva effekter på noradrenalin och dopaminomsättningen har också blivit aktuella.
Nästa steg i denna forskning har blivit att ta fram enantiomerer d.v.s. renframställa den molekyl av läkemedlet som ger den önskade effekten. Tidigare har dessa läkemedel vanligtvis funnits som racemat, och den givna tabletten har innehållit lika delar av den vänstervridande som den högervridande formen trots att man vetat att endast den ena (vanligtvis vänstervridande) formen gett den farmakodynamiska effekten. Årets nobelpristagare i kemi presenteras i detta nummer eftersom de genom sin forskning visat hur man på ett klurigt sätt kan mer eller mindre renframställa den önskade enantiomeren.
En viktig fråga vid denna forskning är naturligtvis om den rena enantiomeren erbjuder fördelar framför racematet. Detta diskuteras ingående i detta nummer. Teoretiskt är det intressant om enantiomeren kan ha en annorlunda antidepressiv effekt än racematet. Vid behandling med racematet tillför man ju samma mängd av enantiomeren om man ger dubbel dos jämfört med behandling med den rena enantiomeren. Skillnaden är ju endast att man dessutom tillfört en inaktiv (?) barlast. Om man anser sig kunna påvisa en annorlunda antidepressiv effekt bör detta betyda att ”barlasten” ur verkningssynpunkt inte endast är inaktiv; den kan eventuellt ha blockerat den gynnsamma effekten, medverkat till uppkomsten av biverkningar eller ha påverkat den aktiva enantiomerens farmakokinetik. Detta bör i så fall kunna visas i djurförsök.
En annan förklaring kan vara att den allmänt accepterade verkningsmekanism som tillskrives SSRI inte är den som helt förklarar preparatens kliniska effekter. Dessa beror kanske inte bara på hämningen av serotonin återupptaget. Exempelvis har man i Uppsala påvisat att SSRI-preparat har effekter även på transkriptionsfaktorer, en forskning som beskrevs i det senaste numret av TransMittorn (mars 2001). Enantiomerers effekt på transkriptionsfaktorer bör kanske också kartläggas.
Rent allmänt är man i kliniska sammanhang enig om att ju renare preparat man kan använda dess bättre. Forskningen kring läkemedels stereokemi är sålunda viktig och ett steg i rätt riktning när det gäller att syntetisera molekyler med hög effektivitet och låg biverkningsprofil.

 

Jan Wålinder	Carl-Gerhard Gottfries