Framtidens antidepressiva läkemedel med effekt på transkriptionsfaktorer?

Mattias Damberg

Kunskaperna om de rent molekylära verkningsmekanismerna hos läkemedel mot affektiva sjukdomar är fortfarande ofullständiga. Mattias Damberg, institutionen för neurovetenskap vid Uppsala universitet, är en av de forskare som söker svaren på en rad hittills obesvarade frågor.

Behandling av affektiva tillstånd måste som regel pågå under 4–8 veckor innan den önskade kliniska effekten uppnås.
Det spekuleras om det i denna initiala period sker en upp- eller nedreglering av en rad olika system i CNS. Upp- och nedregleringen sker genom aktivering/inaktivering av proteiner som reglerar uttrycket av gener, s k transkriptionsfaktorer.
Om man nu skulle kunna identifiera såväl de gener som upp- respektive nedregleras som de transkriptionsfaktorer som är ansvariga för denna reglering skulle också nya måltavlor för farmakologisk intervention kunna identifieras.
Detta, menar Mattias Damberg, skulle kunna leda fram till nya läkemedel som ger både ett snabbare kliniskt behandlingssvar och färre biverkningar. I Mattias Dambergs forskning handlar det fortsättningsvis om att ytterligare utreda om transkriptionsfaktor AP-2 kan utgöra en lämplig måltavla för antidepressiva läkemedel. Mattias Dambergs och professor Lars Orelands forskning inom området har redan rönt internationell uppmärksamhet.
De har studerat transkriptionsfaktorerna AP-2, Sp 1 och CREB, som alla har ett flertal bindningsställen i regulatoriska regioner av monoaminerga gener.
Det visade sig att AP-2 avvek påtagligt från de övriga två studerade proteinerna. Antidepressiva läkemedel (i detta fallet citalopram och imipramin) visade sig i första hand påverka AP-2.
– Oss veterligen är det första gången någon kunnat visa en effekt av psykofarmaka på transkriptionsfamiljen AP-2, berättar Mattias Damberg.
För att undersöka om AP-2 även har en viktig roll i utvecklingen av personlighet och psykiska tillstånd har vi genomfört en associationsstudie där vi lyckades koppla genotypen AP-2 beta till ångestrelaterade personlighetsdrag, skuldkänslor och indirekt aggression, förklarar Mattias Damberg.
Ytterligare stöd för att dessa faktorer är av betydande biologisk signifikans är att nivåerna av både AP-2 alfa och AP-2 beta i hjärnstammen hos försöksdjur starkt korrelerar till nivåer av 5-HT, 5-HIAA och noradrenalin i frontal cortex, samt även till djurens beteende i socialt interaktionstest.
Mycket talar således för att AP-2 är en viktig faktor att arbeta vidare med för att eventuellt kunna identifiera en ny måltavla för antidepressiva läkemedel, menar Mattias Damberg.